当抗凝治疗期间出现新发血栓事件,我们该如何思考诊断、如何继续进行抗凝治疗?
患者女性,28岁,主因“间断下肢疼痛40天,胸痛30天”于2016-02-01入院。
现病史:
患者40天前(2015-12-25),即患者剖腹产术后42天,无明显诱因出现右侧下肢疼痛,伴腰部疼痛,为持续性隐痛,疼痛部位无红肿、皮温升高,无功能障碍,持续5天后自觉右侧下肢变粗;30天前(2015-01-04)患者无明显诱因出现突发胸痛,为持续性钝痛,伴喘憋、乏力、大汗,无心悸,无发热、寒战,无恶心、呕吐、腹泻,无反复口腔溃疡、肌肉无力、光过敏、皮疹,就诊于当地医院,行胸部及上腹部CT检查示:下腔静脉及右侧肾静脉内高密度影,肝顶部水平降主动脉夹层不除外;考虑肺栓塞可能,不除外降主动脉夹层,建议转入上级医院。患者为求进一步诊治就诊于外院,行肺动脉CTA示:双下肺胸膜下楔形致密度,考虑肺梗死,大面积肺栓塞;下肢血管超声示:右下肢深静脉血栓形成,双下肢动脉未见明显异常,左下肢深静脉未见明显异常;心脏超声示:右房右室腔扩大,中度肺动脉压升高,提示肺动脉栓塞及房间隔缺损不能除外;D二聚体:4045.0ng/ml,NT-proBNP:2343pg/ml,超敏C反应蛋白:2.920mg/dl,考虑肺栓塞诊断明确,予以依诺肝素钠6000iu抗凝后行下腔静脉滤器植入术(2016-01-06),给予尿激酶(10万iu/日 共9日)溶栓后症状好转转入普通病房,继续给予尿激酶(10万iu/次 2次/日 共4日)、依诺肝素钠(4000iu/日共3日)抗凝治疗,停用依诺肝素钠后(2016-01-18)开始给予华法林3mg口服抗凝治疗,根据INR值调整华法林用量,间断使用3mg/日和4.5mg/日,7天后(2016-01-25)开始服用华法林3mg/日口服至今,INR波动在3.5-4.2。患者抗凝治疗期间,13天前(2016-1-19,即停用低分子肝素、起始华法林抗凝治疗1天)无明显诱因出现左侧下肢疼痛,为隐痛,可忍受,无红肿、皮温升高,无腿围增粗,复查双下肢超声示:右下肢股总静脉、股浅静脉、腘静脉、胫后静脉血栓形成,左下肢未见明显异常;疼痛持续2天后出现腿围增粗,疼痛难以忍受,下肢皮温变凉,足背动脉搏动减弱,再次复查双下肢血管CT示:左侧髂总静脉管壁毛糙,余双下肢动脉未见明显异常,盆腔少许炎性改变,散在小淋巴结;心脏超声示:未见明显异常;双下肢血管彩超示:双下肢股总、股浅、腘静脉及双侧大隐静脉汇入部位血栓形成,双侧髂总、髂外静脉血栓形成,双下肢股总、股浅、腘动脉及双侧髂总、髂外动脉未见异常;腹盆部CT平扫+增强示:下腔静脉滤器植入术后改变,下腔静脉(右肾静脉起始部)、双侧髂总静脉及双侧髂内外静脉血栓形成,胆囊炎、胆囊憩室可能,双肺下叶多发致密影、考虑炎症;给予尿激酶10万iu/日及华法林4.5mg/日抗凝治疗,2016-01-29日INR:4.2,为求进一步诊治以“静脉血栓栓塞症”收入我科。
既往史:
4年前曾因背部关节疼痛诊断为“强直性脊柱炎”,诉口服中成药物后好转。
入院查体:
体温36.0℃,脉搏60次/分,呼吸20次/分,血压95/62mmHg。胸廓无畸形,胸壁无静脉曲张,乳房正常对称。呼吸运动正常,肋间隙正常,语颤正常,胸骨无叩痛。双肺叩诊清音,呼吸音清晰,未闻及干湿啰音,无胸膜摩擦音。心前区无隆起,心尖搏动位置正常,心界无扩大,心率60次/分,心音有力,律齐,各瓣膜听诊区未闻及杂音,无心包摩擦音。腹部平软,无腹壁静脉曲张,无压痛、反跳痛,未触及包块。肝脾未触及,Murphy氏征阴性,无移动性浊音,肾区无叩击痛。肠鸣音正常,4次/分。脊柱正常生理弯曲。四肢无畸形,无下肢静脉曲张、杵状指(趾),关节正常,左下肢活动受限,双下肢肿胀,双侧足背动脉搏动减弱。左下肢髌骨上15cm处腿围43cm,髌骨下10cm处腿围34cm,活动受限;右下肢髌骨上15cm处腿围40cm,髌骨下10cm处腿围33cm;四肢肌力、肌张力未见异常,双侧肱二、三头肌腱反射正常,双侧膝、跟腱反射正常,双侧Babinski征阴性。
(2015-12-05,CTPA,纵隔窗)
(2015-12-05,CTPA,肺窗)
入院后检查:
血气分析(未吸氧):PH7.36,PCO2 47.4mmHg ,PO2 103mmHg;
血常规:HGB104g/L、HCT30.8%、MCV89.0fL、MCH29.9pg;
尿常规、粪便分析大致正常;
凝血:D-D 4.69mg/L,INR 3.18,AT-III 45%(停用华法林2周后复查为46%),蛋白C活性55%(停用华法林2周后复查为111%),蛋白S活性47%(停用华法林2周后复查为77%);
生化:ALT 14IU/L、AST 15IU/L、CHO 6.68mmol/L、TG 3.98 mmol/L、LAA 3.53mmol/L、UA 421umol/L;
红细胞沉降率:28mm/h;
C-反应蛋白:0.838mg/dL;
PCT:正常;
肿瘤标记物及肺癌组合:正常。
ANA、ANCA、ACL(-),HLA-B27(+);
超声心动图:心脏结构及功能未见明显异常。
血管超声:①双上肢动脉:未见异常。②双下肢静脉:双侧股静脉血栓。③下腔静脉:肝段内径约0.7-0.9cm。④髂动脉:血流未见明显异常。
腹部超声未见明显异常。
诊疗经过:
患者抗凝血酶III(AT-III)缺乏诊断明确,且患者母亲检测AT-III 52%,考虑遗传性易栓症。在使用华法林期间出现血栓加重情况,按指南推荐可考虑切换为低分子肝素,但鉴于其ATIII缺乏,故复查INR至2.0左右改用利伐沙班20mg Qn抗凝。2周后复查下肢血管超声提示:双侧股静脉、腘静脉及其属支(大隐静脉除外)内见低回声结构充填,部分股静脉周边管腔内可见血流信号,再通率<30%,请血管外科会诊,考虑滤器置入已超过2周,行滤器取出术风险较高,未予取出。嘱患者继续口服利伐沙班至应用满3个月,返院复查。
病例分析:
1. 患者为遗传性易栓症(AT-III缺乏),且有剖宫产术后、风湿性疾病(强直性脊柱炎)等获得性易栓因素,在遗传与获得性因素共同作用下导致出现了静脉血栓栓塞症——下肢深静脉血栓形成+肺栓塞。
2. AT-III缺乏在正常人群中约占0.02%~0.17%,在家族性VTE患者中约占4%~7%。因此我们建议患者直系亲属进行AT-III检测,发现患者母亲亦存在AT-III缺乏,考虑遗传性抗凝血酶III缺乏。AT-III是机体内最重要的抗凝血物质,主要抑制凝血酶的活性,占血浆中全部抗凝活性的70%~80%,在肝素的作用下抗凝活性增强1000~3500倍。AT通过Arg393~ser394的丝氨酸蛋白酶反应点及Lys残基和Arg残基二个功能位点,与肝素、凝血酶结合,发挥抗凝作用。对于AT-III缺乏患者,应用肝素、低分子肝素抗凝效果欠佳。
3. 对于该患者,在应用华法林抗凝治疗期间新发血栓,根据指南推荐应暂时切换为低分子肝素抗凝。而由于低分子肝素用于AT-III缺乏患者抗凝效果欠佳,改用Xa因子抑制剂(利伐沙班)抗凝治疗。
4. 此外,需要指出的是,患者无低血压,为非高危组肺栓塞,不推荐溶栓治疗;患者已接受抗凝治疗,不推荐放置下腔静脉滤器;此患者使用华法林的使用开始时并未与低分子肝素重叠,华法林可快速抑制蛋白S、蛋白C活性,从而造成高凝状态,这也可能是其血栓加重的原因之一。
总之,从这个病例可以看出,发病年龄较轻(<50岁)的静脉血栓栓塞症患者进行遗传性易栓症筛查非常必要。
参考文献:
1. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et.al. Antithrombotic Therapy for VTEDisease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016Feb;149(2):315-52. doi: 10.1016/j.chest.2015.11.026. Epub 2016 Jan 7.
2. 王丽萍. AT-Ⅲ基因突变及多态性与孕产妇静脉血栓栓塞相关性研究[J]. 南方医科大学:妇产科学 2008. doi:10.7666/d.y1395218.